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更新時間：2021-03-10
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吳能文(先生)
容器包裝密封完整性檢測方法有哪些 ----上海奇宜儀器分享
無菌制劑容器包裝密封完整性的檢測標準日益嚴格，外眾多儀器設備公司研發了基于激光檢測或高壓放電檢測技術的儀器或設備。
美國藥典USP 1207及2015版無菌藥品GMP檢查指南都明確提到了無菌藥品容器的密封完整性檢測，美國藥典USP 1207更是詳細闡述了3種確定性檢測方法：激光法、高壓放電法和真空衰減法。
對比傳統的微生物挑戰法、色水法，激光法、高壓放電法和真空衰減法這三種方法具有無損、定量、精度高等優點，受部分FDA及歐盟審計官的明確推薦。
目前，驗證方法大致分以下三大類：
1）微生物挑戰驗證方法，包括微生物挑戰法；
2）化學驗證方法，包括染色侵入法，即色水法；
3）物理驗證方法，包括高壓放電法、真空衰減法和激光頂空分析法。
這些驗證方法的原理和特點有哪些呢？下面分別詳述
種方法：微生物挑戰法，就是用微生物侵入實驗對制藥容器軋蓋密封系統進行挑戰性試驗，以確認軋蓋后容器密封系統的完好性。
先，在西林瓶中灌入已滅菌的培養基，經過正常的生產線進行抽真空、壓塞、軋蓋后，將容器密封面浸入高濃度（如108個/ml）運動性菌液中，一段時間后取出，對容器外表面消毒并在合適的環境中放置一段時間后檢查是否有微生物浸入，以此確認容器封裝口的密封完整性。同時，須做陽性對照試驗，確認培養基的促菌生長能力。
第二種方法：染色侵入法，即色水法。美國藥典USP 1207將色水法和微生物挑戰法歸類為概率性檢測方法。
基本流程是將無菌制劑容器置于密閉的環境中，然后抽真空至一定真空度，再灌入染色液（例如0.1%亞甲基藍水溶液），然后恢復至正常氣壓并保持一段時間，存在破口的無菌制劑容器由于存在內外壓差，染色液將進入容器內部，然后通過肉眼即可將存在密封完整性缺陷的容器檢出。
這是一種使用簡單且有效率的檢漏方法，幾十年來在制藥行業得到了廣泛應用，包括USP 31PH.Eur.3.2.9，ISO 8362-5 Annex C，Modified ISO等機構對染色液、真空度、真空度保持時間、常壓保持時間等參數進行了明確規定。但染色侵入法檢測靈敏度、可靠性不高，是一種破壞性、非定量的檢測方法，同時存在微小漏孔容易堵塞、染料在更大體積中被稀釋、染料褪色、樣品污染等風險，將逐步被無損、定量的檢漏方法所替代。
第三種方法：真空衰減法是一種確定性檢漏方法。作為一種無損、可靠的檢漏方法，檢測精度可達1.5μm。此方法獲得了FDA推薦，ASTM（美國材料試驗學會）對此方法推出了包裝容器無損檢漏的測試標準ASTM F2338-09。
它的基本原理是將無菌制劑容器置于專門的測試腔體中，對測試腔體抽真空，容器內外壓差使得容器內部氣體通過漏孔泄漏進入測試腔體，主機壓力傳感器監測到壓力的變化，將壓力變化值和參考值做比較，以判定容器是否合格。
真空衰減法測量原理
1) 抽真空：在抽真空階段，如果在的抽真空時間內，實際真空度無法達到參考真空度，那么包裝有大漏。
2) 保壓：在保壓階段，如果在的保壓時間內，實際真空度無法達到參考真空度，那么包裝有中漏。
3) 測試：在測試階段，如果實際dp值大于參考dp值，那么包裝有小漏。
由于真空衰減法獨特的原理特性，對容器的外觀與內容物要求不高，不僅可檢測水劑、凍干粉劑類藥品容器泄露，也適用于塑料、鋁塑等包裝容器。真空衰減法檢測精度與測量時間密切相關，一般需要數秒、甚至數十秒，因此一般將其用于無菌制劑容器的抽樣檢測。歐美已經開發出了在線式真空衰減法檢測機器，速度可達600瓶/分鐘
第四種方法：激光檢測法它是檢測無菌制劑容器密封完整性的一種無損、定量方法，該方法獲得了FDA、美國藥典及歐盟藥典推薦，檢測精度優于1μm。氧氣分子對760nm激光具有吸收效應，根據Beer-Lamber（比爾-朗伯）光學吸收定律，被測氣體對激光的吸收量與氣體濃度成正比，通過光學相干技術獲得激光的二次諧波光譜圖，二次諧波光譜圖的幅值變化與容器中氧氣濃度相對應，從而判斷容器的密封完整性。
在凍干粉劑工藝中，為了使固態水更好的升華，會對無菌制劑容器抽真空加塞封裝，對氧氣敏感的有關水劑類藥品會在灌裝過程進行充氮工藝，封裝中加塞、軋蓋或者容器自身瑕疵都可能使容器內部與外界連通，從而發生氣體交換，使容器內部氧氣濃度增加。多種因素致使瓶體內氧氣濃度發生變化
激光密封完整檢測方法在檢測速度（低于100ms）、檢測精度及在線檢測模塊化集成（可達600瓶/分鐘）方面都具有，但只適用于無菌制劑容器抽真空、或者充氮的產品，且需要容器壁透明、均勻。
另一個其他檢測方法無法實現的是可以檢測容器的臨時性泄露，在實際檢測中發現，有些容器通過真空衰減法檢測合格的產品，激光檢測法卻判定為密封完整性缺失，造成檢測差異的原因是凍干工藝中壓塞是在真空環境中進行，而軋蓋是在大氣壓環境下進行，當膠塞與容器接觸不好時，在軋蓋之前氣體就迅速進入了容器內部，致使真空度缺失，而軋蓋后，膠塞與容器緊密貼合，整個容器處于密封狀態，此時容器內部與外界環境并不連通，真空衰減法不能測量出容器內部真空度發生的變化。
第五種檢測方法：高壓放電檢漏法。它是一種基于不同漏孔下導電特性差異的一種密封完整性檢測方法，在容器上加上高壓電，有漏孔時電流會顯著增大，可以通過設置閾值來確定容器是否泄露，此方法無損可靠，獲得美國藥典USP1207、FDA認可。檢測需要容器中的藥液電導率達到5μS/cm，適用于安瓿水針、西林瓶水針、口服液、三合一及軟袋等的密封完整性檢查。
高壓放電檢漏法檢測精度優于1μm，檢測速度可達600瓶/分鐘，適用于藥廠大規模在線檢測。此方法相比于染色浸入法在效率與精度方面大大提高，相比真空衰減法在技術復雜性與價格方面具有大，已經有不少廠家能夠研發此機器，很多藥廠也已經采用了高壓放電檢漏機來進行生產。
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