外顯子測序發現早期胚胎致死基因突變
發布日期：2015-11-13 瀏覽次數 ：3564
【導讀】King Faisal Specialist醫院和Fowzan Alkuraya研究中心的團隊對辣子兩個懷孕有苦難的家庭女性進行了同和性作圖和外顯子測序，這些女性即使進行體外受精，懷孕也十分困難。研究人員本周在《Genome Biology》上報道了他們的結果，他們發現，TLE6中的突變似乎在早期終止了胚胎發育。胚胎后發育中，其他基因的活性與胚胎殺傷作用的聯系已經有所發現，但是研究人員會說，這是一個在胚胎植入前具有殺傷活性的。 ??
“我們的數據表明，TLE6突變是一種造成人類女性不孕的罕見突變，并且其是現在已知的，早的對胚胎具有殺傷力的單個基因的突變，” Alkuraya和他的同事們在文章中這樣寫道。
看似健康的精子與看似健康的卵子在胞漿內注射受精失敗是十分罕見的，研究人員說，值得注意的是，在20年的體外受精的經驗中，他們只記得有8對夫婦出現了這樣的情況。而其中兩隊夫婦是近親，因此研究人員能夠與他們取得聯系。研究人員補充道，一個女性患者也有一個受此影響的姐姐。
兩姐妹都來自同一個家庭，這個家庭中的另外的兄弟姐妹都是健康和可孕的，但是她們卻經歷了多次失敗的精子注射。只有三個卵子發育成了兩個生殖核，這表明受精正常，但是這些受精卵在1個，2個4個細胞階段停止了發育。
研究人員說，其他家庭的女性也表現出了類似的模式，這表明這些女性的表型是胚胎移植前具有殺傷力。
對于三個女人中的兩個，Alkuraya和他的同事們進行了全外顯子測序，以尋找他們受精卵中純合子編碼區或者可變剪接體。
在經過這些信息過濾后，一個新的變體變得清晰明顯：在TLE6中出現了純合子S510Y的替換。
研究人員進一步報道，這三個女性的受精卵都具有這個突變。她們都有一個相同的單體型，這表明他們具有共同的祖先。
他們還指出，來自一個家庭的某個兄弟是這個變種的純合子，但是他是可孕的，這表明這種變異的影響僅僅局限于女性。
研究人員報道說，在哺乳動物的TLE6同源基因中，其變異殘基似乎具有普遍的保守性，此外，使用PolyPhen和SIFT預測，S510Y變體是一種致病的突變。
Alkuraya和他的同事們補充說，TLE6編碼一種蛋白，其是分皮質孕產婦復合物(SCMC)的一部分，而這種在但是是動物卵母細胞的一種結構，其對胚胎早期發育是至關重要的。他們還補充說，這種基因是目前已知的，為數不多的幾個哺乳動物的母性效應基因。
蛋白激酶A是已知的，能夠的磷酸化的TLE6，，研究人員懷疑說，氨基酸殘基的更換會影響TLE6的磷酸化位點。
通過一系列的細胞系和免疫印跡分析，他們發現，表達TLE6突變的細胞會出現TLE6磷酸化的損傷。
同樣，通過免疫沉淀反應和免疫印跡分析，他們進一步指出，OOEP，KDHC3L和SCMC之間的結合力減弱了-這是SCMC的另外兩個元件。
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